A medida que envejecemos, nuestros cuerpos acumulan «células zombis», es decir, células vivas que han dejado de dividirse o de funcionar con normalidad, pero que permanecen en los tejidos, contribuyendo a la inflamación crónica y a enfermedades asociadas a la edad.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por investigadores del Albert Einstein College of Medicine, publicado hoy en la revista «Nature Aging», ayuda a explicar por qué estas células —conocidas formalmente como células senescentes— resultan cada vez más difíciles de eliminar. La investigación también apunta a una posible estrategia para ayudar al organismo a deshacerse de ellas.
En experimentos con ratones, los investigadores descubrieron que la disminución de la actividad en un proceso de reciclaje celular denominado autofagia mediada por chaperonas (CMA, por sus siglas en inglés) afecta negativamente tanto a las células zombis como a las células inmunitarias encargadas de eliminarlas. Restablecer este proceso de reciclaje redujo la acumulación de células senescentes y atenuó la gravedad de la fibrosis pulmonar, una enfermedad estrechamente vinculada a la senescencia.
«En animales de mayor edad, los cambios asociados al envejecimiento —tanto en las células senescentes como en las células inmunitarias responsables de eliminarlas— permiten que estas células zombis se acumulen y contribuyan al desarrollo de enfermedades», señaló la directora del estudio, la Dra. Ana María Cuervo, profesora distinguida de Biología del Desarrollo y Molecular y de Medicina, titular de la Cátedra Robert y Renee Belfer para el Estudio de Enfermedades Neurodegenerativas y codirectora del Instituto de Gerociencia de Einstein. «Al restablecer el reciclaje celular, podríamos ayudar a las defensas naturales del organismo a eliminar estas células de manera más eficaz».
Cuando falla el reciclaje celular
La Dra. Cuervo es una de las principales autoridades mundiales en CMA, un proceso que permite a las células del organismo eliminar y reciclar proteínas dañadas o innecesarias. La CMA implica la participación de moléculas especializadas, denominadas «chaperonas», que seleccionan específicamente las proteínas no deseadas para su degradación.
En investigaciones anteriores, la Dra. Cuervo descubrió que la actividad de la CMA disminuye con la edad. Más recientemente, ella y sus colegas han demostrado que la reducción de esta actividad permite que la «basura» celular se acumule en las neuronas y en otras células. Dicha acumulación contribuye al desarrollo del alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas, así como a afecciones vasculares y metabólicas como la aterosclerosis y la diabetes.
En este nuevo estudio, la Dra. Cuervo y su equipo investigaron si la disminución de la CMA contribuye a la acumulación de células senescentes, las cuales pueden alterar el funcionamiento saludable de los tejidos a medida que envejecemos. La mayoría de los experimentos se realizaron en ratones, mientras que los análisis de tejido pulmonar humano aportaron pruebas de que estos hallazgos también podrían ser relevantes para las personas.
Centrándose en la «zombificación»
Los científicos pueden crear células zombis en el laboratorio exponiendo células corporales a fármacos que impiden su división. Cuando los investigadores indujeron la «zombificación» en fibroblastos —células presentes en el tejido conjuntivo— procedentes de ratones jóvenes y viejos, observaron diferencias notables en la actividad de la CMA.
Las células de ratones jóvenes aumentaron su actividad de CMA al volverse senescentes. Por el contrario, las células de ratones viejos no lograron aumentar su actividad de CMA, que ya era baja de por sí. Este fallo tuvo consecuencias importantes: ciertas proteínas del interior de las células senescentes no se degradaban correctamente mediante la CMA. Como resultado, estas células secretaban sustancias tóxicas no degradadas que aumentaban la probabilidad de que las células sanas vecinas se convirtieran también en zombis e interferían en la capacidad de los macrófagos para reconocerlas y eliminarlas. Además, los investigadores descubrieron que la actividad de la CMA en los macrófagos de los animales de mayor edad era menor que en los jóvenes, lo que reducía su capacidad para engullir y eliminar las células senescentes.
Desde que los científicos descubrieron que las células «zombis» contribuyen al proceso de envejecimiento, los investigadores han estado desarrollando fármacos senolíticos para eliminarlas. Sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren que probar estos fármacos en células extraídas de animales jóvenes —y llevadas a un estado de senescencia en el laboratorio— podría no reflejar con exactitud cómo actuarán en organismos de mayor edad. Los resultados apuntan a otro enfoque: utilizar un compuesto que, por un lado, active la CMA (autofagia mediada por chaperonas) para reducir los efectos nocivos de las secreciones de las células zombis y, por otro, restaure la capacidad de los macrófagos para reconocer y fagocitar dichas células.
Los investigadores ya habían desarrollado un compuesto de este tipo: un activador de la CMA de molécula pequeña denominado CA77.1. El siguiente paso consistía en determinar si estos hallazgos podían ser relevantes para alguna enfermedad humana asociada al envejecimiento. Al analizar muestras pulmonares de pacientes con FPI, los investigadores observaron una actividad de la CMA notablemente reducida, lo que planteaba la posibilidad de que un fármaco capaz de potenciar la CMA pudiera ayudar a combatir la fibrosis pulmonar. Probaron el CA77.1 en un modelo de ratón de la enfermedad y obtuvieron resultados prometedores: el tratamiento iniciado poco después de la lesión pulmonar redujo la gravedad de la fibrosis pulmonar, así como los signos de senescencia celular e inflamación.
«Nuestra investigación vincula dos factores clave del envejecimiento —el deterioro de la CMA y la senescencia celular— y demuestra por primera vez cómo su interacción permite a las células senescentes eludir su eliminación por parte del sistema inmunitario en organismos de edad avanzada», afirmó la Dra. Cuervo. También hemos descubierto que, en lugar de intentar eliminar las células zombis, es posible que logremos restablecer su interacción con el sistema inmunitario para que el organismo pueda eliminarlas de forma natural. El siguiente desafío consiste en determinar si este enfoque podría llegar a convertirse en un tratamiento seguro para las enfermedades asociadas a la edad en las personas. La Razón- Raquel bonilla.
